Află totul despre polimorfismul din bolile autoimune.
Receptorii Toll-like (TLR) sunt inițiatori importanți ai răspunsului imun, atât înnăscut, cât și dobândit. Dovezile sugerează că polimorfismele genelor din TLR-uri cauzează disfuncționalități ale anumitor căi de semnalizare cheie legate de TLR, ceea ce crește ulterior riscul de boli autoimune. Ilustram și discutăm descoperirile actuale cu privire la rolul polimorfismelor genei receptorului Toll-like în numeroase boli autoimune în această revizuire, cum ar fi diabetul zaharat de tip 1, boala Graves, artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic și scleroza multiplă. Studiul variației genetice în TLR în diferite populații a arătat o interacțiune complexă între imunitate și factorii de mediu. Această interacțiune sugerează că polimorfismele TLR afectează susceptibilitatea la boli autoimune în mod diferit în diferite populații.
Fenomenul care poate rezulta din mutațiile punctuale se numește polimorfisme ale genelor, care este cunoscut și ca polimorfism cu un singur nucleotide (SNP) și se referă la diferențele de un singur nucleotide în Unele secvențe de ADN din intervalul omolog. SNP-urile apar la > 1% din populația generală, spre deosebire de alte mutații care apar în general la ≤1% dintre indivizi. În 2000, a fost identificată prima variantă genetică a TLR, un polimorfism al TLR4, în care s-au raportat două modificări ale aminoacizilor (D299G și T399I) pentru a reduce interacțiunea lipopolizaharidelor cu receptorii, iar pacienții sunt mai susceptibili la infecție cu bacterii gram-negative și sepsis.
Dovezile recente identifică mai multe SNP-uri în genele care codifică TLR-uri umane (TLR1-10) și au arătat că aceste SNP-uri pot avea efecte funcționale asupra multor boli autoimune umane. În această revizuire, ne concentrăm pe SNP-urile TLR care au fost studiate anterior și sunt implicate în bolile autoimune. Mai mult, impactul SNP-urilor asupra patogenezei și prognosticului bolii poate fi studiat.
Polimorfisme genetice și receptori de tip Toll
Mecanismele prin care polimorfismele TLR modifică funcțiile TLR nu sunt pe deplin înțelese, iar cele mai recente studii sugerează că SNP-urile afectează funcția receptorului prin efectele lor asupra expresiei, localizării, traficului și semnalizării TLR. De exemplu, I602S este un SNP comun TLR1 care este asociat cu traficul aberant al receptorului către suprafața celulei. De asemenea, sa demonstrat că polimorfismul R753Q modifică potențialul electrostatic al domeniului TIR, inhibând astfel dimerizarea TLR2-TLR6, activarea NF-kB și expresia citokinei. Polimorfismul TLR4 D299G inhibă asocierea dintre receptorii mutanți și adaptorii MyD88 și TRIF, suprimând activarea factorului de transcripție NF-kB.
O înțelegere cuprinzătoare a mecanismelor moleculare prin care diferitele polimorfisme ale genelor modifică funcția TLR este de așteptat să faciliteze dezvoltarea unor strategii terapeutice mai precise în bolile autoimune.
Polimorfisme genetice și boli autoimune
Diabet zaharat de tip 1
Diabetul de tip 1, o boală autoimună, este cunoscut ca diabet insulino-dependent care se dezvoltă atunci când celulele β pancreatice nu produc suficientă insulină și este însoțit de distrugerea acestor celule din cauza propriului răspuns agresiv. Diabetul de tip I (T1D) este o boală autoimună specifică unui organ în care celulele beta pancreatice sunt distruse în mod specific de limfocitele Th1. Deși etiologia bolii este necunoscută, se crede că o combinație de factori de mediu, genetici și stocastici contribuie la patogeneza T1D. Prevalența T1D variază foarte mult în funcție de regiuni și grupuri etnice. De exemplu, prevalența sa este de 100 de ori mai mare în unele regiuni ale Finlandei decât la persoanele care trăiesc în Peninsula Coreeană, ceea ce a stimulat interesul pentru acest domeniu al cercetării genetice.
Unul dintre cele mai timpurii studii concentrate pe detectarea SNP-urilor asociate cu T1D în gena TLR2 a fost efectuat în 2004 pe o populație coreeană. Acest studiu a identificat SNP rs3804100 (S450S, +1350). În plus, un studiu similar realizat în Norvegia a obținut aceleași rezultate. Cu toate acestea, nu a fost observată o astfel de corelație în populația eșantionului spaniol.
Un alt studiu efectuat pe probe T1D din Țara Bascilor a identificat SNP-uri diferite pentru TLR2 și TLR4. Cu toate acestea, într-un eșantion de populație basc, analiza asocierii genetice a sugerat că nu a existat o asociere statistică între polimorfismele genelor TLR2 și TLR4 și T1DM. Alte studii au arătat că polimorfismele de mai sus în TLR2 și TLR4 nu sunt asociate cu T1D. Există mai multe motive posibile pentru discrepanța observată. În primul rând, polimorfismele TLR2 și TLR4, care au fost studiate, pot să nu fie variante etiologice. În plus, este posibil ca polimorfismele cu trecere joasă din TLR2 și TLR4 să se datoreze interacțiunilor altor gene sau caracteristicilor specifice ale mediului prezente la basci. În plus, datorită distribuției similare a alelelor între grupul T1D și controalele familiale afectate (AFBAC) în populația bască, poate fi necesară o dimensiune mai mare a eșantionului pentru a detecta aceste asocieri.